Pendant l'expérience Blind Faith, Eric Clapton a fait la connaissance de Delaney et Bonnie, un couple de musiciens « simples, naturels, libres et pas du tout vaniteux », qui prennent simplement plaisir à jouer : tout le contraire des « supergroupes ». Il décide de les rejoindre et les accompagne pour une tournée européenne. Au cours de ce voyage, Clapton s'ouvre à des influences musicales autres que le blues : musique sud-américaine, ballades, chansons lentes, chansons d'amour, thèmes country, qu'il exploitera par la suite. Cependant, la période « Delaney, Bonnie and Friends » est à son tour de courte durée ; en septembre 1969, Clapton est entré dans le cercle restreint des Beatles en participant à un concert donné par John Lennon et Yoko Ono ; il a aussi fait connaissance avec George Harrison. Delaney et Bonnie ne l'acceptent pas, et la séparation intervient en 1970.
Layla
En mars 1964, George Harrison a rencontré le jeune mannequin Pattie Boyd sur le tournage d'un film. C'est le coup de foudre ; Harrison est fou d'elle, et ils finissent par se fiancer. Clapton, lui, a fait la connaissance du couple pendant l'été 1967 ; George et lui sont rapidement devenus de grands amis ; Harrison collabore à « Badge », inclus dans le dernier album de Cream, et Clapton participe efficacement au premier album en solitaire d' Harrison, « All Things Must Past ». Leur amitié est donc de plus en plus soudée, mais ne se limite pas à des goûts musicaux communs : très vite, Clapton tombe à son tour amoureux de Pattie. Non partagée à l'époque, cette passion est transposée dans l'une de ses meilleures chansons : « Layla ».
Le prénom « Layla » a été suggéré à Clapton par la lecture d'un livre persan, The Story of Leïla and Majnun du poète Nizami, qui raconte l'amour passionné d'un homme pour une femme mariée. Mais une troisième influence, essentielle dans la composition de ce chef-d'œuvre, est celle du guitariste Duane Allman qui collabore à l'époque avec Clapton au sein de Derek and the Dominos. Clapton et Allman étaient en admiration l'un pour l'autre, et s'entendaient à merveille pour reprendre de vieux blues tels « Nobody Knows You When You're Down and Out » ou « Have You Ever Loved A Woman ».
Derek and the Dominos se désagrégèrent pendant l'enregistrement de leur second album, les egos des musiciens étant exacerbés par les drogues. Quelques titres très réussis des séances du second album parurent en 1988 sur le coffret 'Crossroads'. Il faut en particulier retenir « Got To Get Better In A Little While », sûrement l'une des meilleures chansons d'Eric Clapton qui la reprendra d'ailleurs pendant sa tournée 2004. Derek and the Dominos n'eurent donc finalement le temps de n'enregistrer qu'un seul album complet, Layla and Other Assorted Love Songs, (plus un live magistral) et le groupe fut touché par de nombreuses tragédies. Duane Allman mourut d'un accident de moto le 29 octobre 1971, le bassiste Carl Radle mourut dans l'alcool en 1981, le batteur Jim Gordon tua sa mère à coup de marteau lors d'une crise de schizophrénie, et Jimi Hendrix, auquel les Dominos avaient rendu hommage en reprenant « Little Wing », mourut sans avoir pu entendre cette reprise.
Pattie Boyd quitte George Harrison en 1974 pour épouser ensuite Eric Clapton en 1979
